老龄化人口加剧是日趋严重的社会问题。据未来35年人口发展趋势显示,2050年全球65岁以上人口总数将接近15亿人。《2014年国民经济和社会发展统计公报》显示,2014年末,我国60岁及以上人口为2.12亿,占总人口的15.5%,其中65岁及以上人口为1.37亿,占总人口的10.1%。2030~2050年将是我国人口老龄化最快的时期,到2050年,我国老年人口总量将超过4亿,老龄化水平将达到30%以上。流行病学调查发现,我国老年人群中慢性病患病率为76%~89%,且随年龄增大而升高,其患病率是全人群的3倍以上。随着社会的老龄化,老年疾病如心血管疾病、脑部功能退化疾病、肿瘤等将呈爆发式增长。
细胞损伤累积是老龄化疾病最显著的基础病理特征。随着年龄增长,一方面,创伤、炎症、缺氧、辐射、化学毒物等因素对人体功能细胞造成的损害逐渐累积,组织细胞功能紊乱。另一方面,人体细胞修复能力降低,对组织细胞损伤修复能力减弱。随着分子生物学技术和细胞生物学的快速发展,对细胞损伤有了更深层次的了解,发现老龄化疾病发生和进展过程中,体内的一些重要物质在细胞损伤修复过程中具有重要作用。其中,辅酶Ⅰ(简称NAD+)的细胞损伤修复功能越来越多受到科学家关注。
细胞损伤累积与辅酶Ⅰ含量降低有关
2012年,澳大利亚科学家发现人体组织中辅酶Ⅰ的含量随年龄增长显著降低(图1),并伴随细胞抗氧化能力衰退。此项研究发现,DNA氧化损伤会随着年龄增长而积累,DNA修复酶PARP过量表达,加剧细胞内辅酶Ⅰ消耗,造成辅酶Ⅰ缺乏。直接后果引起能量合成抑制、DNA修复和基因信号传导等过程受阻,促进疾病发生和进展。多项研究发现辅酶Ⅰ含量变化在心脏和脑组织中尤为明显。在缺血情况下,心脏代谢抑制的显著特点是辅酶Ⅰ含量降低,会加重缺血心肌损伤。大脑中辅酶Ⅰ含量也会随年龄增长显著降低。2015年《美国科学院院报》一项研究报道人体下丘脑中辅酶Ⅰ含量随年龄增长显著下降,脑部细胞线粒体中的氧代谢和氧化磷酸化过程受到抑制,导致脑部能量供给不足,老龄化神经退化疾病与辅酶Ⅰ含量降低密切相关。
作为氧化还原过程中的必需辅酶和NAD+依赖性二磷酸腺苷(ADP)核糖基转移酶【主要为ADP核糖基转移酶或聚ADP核糖基聚合酶(PARP)、环ADP核糖聚合酶(cADP合酶)、Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶(Sirtuins)】唯一能利用的物质,辅酶Ⅰ参与细胞物质代谢、能量合成、细胞DNA修复等多种生理活动。在健康状态下,体内辅酶Ⅰ浓度稳定,维持各项细胞功能。但随着年龄增长,创伤、炎症、缺氧、辐射、化学毒物等因素会造成细胞DNA严重受损,细胞内DNA修复酶PARP被大量激活,持续消耗大量的辅酶Ⅰ来进行受损DNA修复,造成细胞内辅酶Ⅰ匮乏。直接后果是线粒体功能受到抑制,ATP产生减少,细胞能量不足,凋亡信号被激活并释放,最终细胞凋亡。同时其它NAD+依赖性ADP核糖基转移酶受到抑制,信号通路受阻,细胞活力减弱,细胞正常生理功能受阻,最终加速疾病发生或进展(图2)。
辅酶Ⅰ具有老龄化疾病防治的临床应用价值
作为细胞修复过程中的“引擎”和“燃料”,辅酶Ⅰ一方面被NAD+依赖性ADP核糖基转移酶用来启动修复细胞损伤的程序,促进细胞DNA修复,抑制细胞凋亡信号产生;另一方面被用于促进营养物质代谢和ATP合成,为受损细胞提供充足的物质和能量,促进细胞恢复。
大量医学研究表明,体外补充辅酶Ⅰ可有效恢复体内辅酶Ⅰ水平,增强组织细胞抗氧化能力,抑制凋亡信号传导,恢复细胞正常功能,预防疾病发生或抑制疾病进展。在神经纤维损伤过程中伴随着辅酶Ⅰ含量降低。外源性补充辅酶Ⅰ可以恢复细胞内辅酶Ⅰ含量,进而保护因功能退化和缺血引起的神经纤维凋亡,发挥保护神经元的作用。国内外大量研究已充分证实辅酶Ⅰ可以减少氧化应激引起的神经元死亡和星形胶质细胞死亡。上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任医师刘建荣表示:“在一项研究中,我们使用了老鼠的脑缺血模型来测试我们的假设——辅酶Ⅰ可降低缺血性脑部损害,最终发现,辅酶Ⅰ可以通过抑制细胞自噬等途径减少小鼠模型中的缺血性脑损伤。”在心脏疾病方面,辅酶Ⅰ可通过调节心肌能量代谢和调节相关信号通路降低心肌损伤。德克萨斯大学医学部麻醉科Domokos Ger和Csaba Szabo在最新一期的《英国药理学杂志》发表了一项研究,表明辅酶Ⅰ再利用途径在缺氧后心肌细胞生物能量恢复中起着关键作用。研究发现,在心肌氧糖剥夺损伤情况下,恢复辅酶Ⅰ含量是ATP再生的先决条件,并且观察到辅酶Ⅰ代谢途径在生物能恢复中具有重要作用。
CFDA药品数据库显示,以辅酶Ⅰ为单独成分的制剂只有注射用辅酶Ⅰ一种。基于它在细胞损伤修复方面的独特机制,其在修复缺血性损伤、抑制免疫细胞凋亡、抵抗和修复辐射或化学药物毒性损害等方面具有不可替代的作用。在临床上可以用于促营养物质吸收和能量合成,如增强营养支持治疗效果和增加心肌能量供应、治疗缺血状态下代谢异常等。同时可以减少术后并发症,如减轻因手术引起的心肌缺血再灌注损伤,减少术后心律失常、炎症反应及应激性心肌炎等并发症的发生。
焦作市人民医院肿瘤外科李晓辉曾在发表的论文中指出,注射用辅酶Ⅰ联合术后早期的肠内营养应用,对老年食管癌患者能促进白蛋白合成,减少手术后炎症反应,有一定的临床意义。他介绍,“所有患者均于术前、术后第1天、术后第8天监测静脉血IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白蛋白及前白蛋白指标。术后第1天两组患者IL-6、TNF-α水平均较术前显著升高(P<0.01),而使用辅酶Ⅰ的患者组升高幅度明显低于对照组(P<0.05);各组相应指标在术后第8天均明显下降,且使用辅酶Ⅰ的患者组IL-6水平明显低于对照组(P<0.05);两组患者术后第1天白蛋白及前白蛋白均下降,术后第8天升高,较前无显著差异,使用辅酶Ⅰ的患者组前白蛋白明显高于对照组(P<0.01)。”
随着社会老龄化,各种因素造成的细胞损伤累积将引发大量老龄化疾病。辅酶Ⅰ以其清晰的细胞损伤修复机制和极高的安全性,将在老龄化疾病预防和治疗中具有明显优势,发挥重要的临床应用价值,为患者带来福音。