低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高与动脉粥样硬化性疾病风险增加相关，充分的证据表明，降低LDL-C水平可减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，多项临床研究结果表明，强化药物治疗降低LDL水平至非常低的水平（53～80 mg/dl）动脉粥样硬化消退的程度依然有限，心血管事件风险仍旧存在。那么，LDL-C水平低至多少才足够?

新生儿阶段LDL-C的生理水平

目前的流行病学研究结果显示，脐带血初始及新生儿的LDL-C水平约为30 mg/dl。既然新生儿出生时动脉粥样硬化过程尚未开始，上述LDL-C水平或许是预防动脉粥样硬化的最佳胆固醇生理水平。此外，研究还证实，新生儿的LDL-C水平并不会受母体血脂变化的影响。

儿童及青少年阶段的LDL-C水平

LDL-C水平及动脉粥样硬化程度均随年龄的增长而升高。多项研究探索得到的3～18岁儿童LDL-C水平为80～125 mg/dl，而根据临床实践指南对成人的标准，这一LDL-C水平仍处于正常范围，但与新生儿阶段相比，却有了明显的升高。与此同时，研究还表明，动脉粥样硬化过程起始于这一年龄阶段，并随着年龄增长而进展。

此外，动脉的扩张性是动脉粥样硬化早期仍可改变的血管功能性标志。有研究显示，生命第一个十年期间的LDL-C水平对动脉扩张性具有影响。

由此可见，虽然儿童及少年时期的LDL-C水平看似正常，但其对血管的损害已经启动，动脉粥样硬化已经开始进展。脂质条纹和小斑块在这一时期已形成。

LDL-C降低与动脉粥样硬化进展及消退

大量的前瞻性临床研究证实了LDL-C水平与动脉粥样硬化进展程度具有强烈的直接关联，近期的研究还表明，应用他汀或其他药物进行强化降脂治疗可防止甚至逆转动脉粥样硬化进展。

IMT检测

在临床疾病发生前，可能早就有一些悄无声息的变化出现。在动脉粥样硬化过程中，颈动脉内膜中层厚度（IMT）随时间的变化是评估临床干预动脉粥样硬化效果的替代终点。

多项临床研究（例如：ASAP研究、ENHANCE研究、METEOR研究等）均证实降低LDL-C水平可延缓IMT进展，而强化药物治疗将LDL-C水平维持在70～80 mg/dl，可以防止动脉粥样硬化进展甚至使动脉粥样硬化消退。但考虑到动脉粥样硬化消退的程度较小，提示可能需更大程度地降低LDL-C水平。

IVUS测量

血管内超声（IVUS）成像也是评估冠状动脉粥样硬化的主要途径，其中动脉粥样硬化体积百分比（PAV）被认为是评估疾病进展和消退最严格的IVUS参数。

REVERSAL研究中LDL-C水平降至80 mg/dl左右时，即可使动脉粥样硬化进展停止。而当LDL-C水平进一步降低至60～80 mg/dl，如ASTEROID研究中强化他汀治疗后低至60.8 mg/dl、PERCISE-IVUS研究联合降脂治疗后的63.2 mg/dl，动脉粥样硬化斑块即可消退（图1）。虽然斑块消退的程度仅约0.2%～1.4%，但这仍支持了“我们应降低LDL-C水平至新生儿水平”的设想。

LDL与临床事件

多项研究及荟萃分析证实了LDL水平与冠心病（CHD）之间的关系，包括一级预防研究WOSCOPS、AFCAPS、ASCOT、JUPITER和二级预防研究4S、LIPID、CARE、HPS、IDEAL、TNT、PROVIT-IT。一项汇总分析提示，在一级预防中，预测CHD发生率为0时的LDL水平为57 mg/dl，在二级预防中则为30 mg/dl。这些数据支持LDL水平“越低越好”的学说。

心血管领域的大型临床研究——IMPROVE-IT 研究结果一经公布即受到全球范围内专家学者的关注及热烈讨论，该项研究表明，在ACS患者中，LDL-C水平越低越好，这可进一步降低ACS患者的心血管事件。但是，即使是LDL-C水平低至53 mg/dl时，心血管风险仍然存在。无论是在心血管疾病的一级预防还是二级预防中，好像我们应该将LDL水平降至更低水平。IMPROVE-IT研究结果还支持，将LDL-C水平降至更低的获益程度与既往研究报道的一致，根据LDL-C降低的程度，心血管事件减少的程度相似。因此，将LDL-C水平降至新生儿时期的水平20～30 mg/dl，或许可获得更大的临床获益（图2、3）。

降低至何种水平？如何实现？

降低LDL-C水平的安全性顾虑主要聚焦在2个问题：A. 非常低的LDL-C水平安全吗？B. 可将LDL-C水平降至非常低的药物安全吗？

临床研究显示，强化他汀治疗可安全地降低LDL-C水平。越来越多的证据表明，他汀治疗可使患者在心血管方面显著获益，并不伴有不良事件如恶性肿瘤或非心血管死亡的相应增加。因此，高强度他汀治疗被推荐为年龄＜75岁、具有临床ASCVD患者的一线治疗药物（Ⅰ，A）。

但是，多项荟萃分析也显示了他汀治疗的不良反应，且这些不良反应的发生均为剂量依赖性，在高强度他汀治疗中更为常见，而为了达到更低的LDL-C目标，往往需要大剂量的他汀治疗。此外，大剂量他汀在中国人群中应用的安全性尚未得到确认。因此，联合治疗或应用一种新的强有力的药物是达到更低LDL-C水平的替代方案，如IMPROVE-IT研究证实了依折麦布联合辛伐他汀进行强化降LDL-C治疗的安全性，联合治疗组平均LDL-C水平为53 mg/dl，两个研究组在预先设定的任何安全性终点或因不良反应而停止研究药物治疗方面无显著差异。在他汀治疗基础上，加用依折麦布未观察到不良事件的显著增加。