近日，我院王建光/金胜威教授研究团队在风湿病领域权威期刊Annals of the Rheumatic Diseases（中科院一区, IF=27.973）发表了题为“EPO promotes the progression of rheumatoid arthritis by inducing desialylation via increasing the expression of neuraminidase 3”的研究成果，揭示EPO促进类风湿关节炎疾病进程的分子机制，为优化JAK抑制剂对RA的临床治疗策略提供理论依据。

　　类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常见的自身免疫性疾病，被誉为不死的癌症，其典型的病理变化包括滑膜组织异常增生以及对称性关节软骨和骨质的破坏，后期可导致关节畸形甚至功能丧失，严重危害患者身心健康，对患者生活造成极大困扰。我国患病人数500万，15年致残率达61.3%，严重影响患者生活质量。因此类风湿性关节炎被WHO列为世界五大疑难杂症之一。

　　促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）是机体内源性产生的通过JAK2-STAT5通路发挥促进红细胞生成的细胞因子，通过大数据发现30%-70%的类风湿关节炎患者会出现血清EPO升高的情况。并且EPO在RA疾病进程中的影响还存在争议。同时，基于目前JAK抑制剂在RA临床治疗上的充分肯定，深入研究EPO在RA发生发展中的作用机制具有重要临床意义。

　　该研究创新性发现了EPO作为促炎细胞因子通过EPOR-JAK2-STAT5通路上调去唾液酸酶NEU3的表达，促进滑膜成纤维细胞迁移侵袭能力增强，最终导致关节破坏；提出升高的EPO与RA疾病进程的正反馈效应及其带来的恶性循环；提示对于EPO水平较高的RA患者，不仅需要抑制JAK1，还需要考虑JAK2抑制剂的应用。该研究对RA临床治疗策略的优化提供理论依据，希望可以通过后续临床研究的深入更好的优化JAK抑制剂的临床应用，提高RA的达标治疗效果。

　　在这项研究中，研究团队首先检测RA患者和健康对照者血清及滑液中EPO含量，发现其在RA患者显著升高，并与疾病活动度（Disease Activity Score 28-joint count，DAS28）呈正相关，提示EPO在RA疾病过程中可能发挥着促炎作用。进一步检测RA重要的病变部位（滑膜组织）和病变细胞（滑膜成纤维细胞）上的EPO受体EPOR的表达水平，发现其在RA患者显著升高（图1）。

图1. EPO水平在RA患者体中升高且与疾病活动度相关

　　接下来，为了明确EPO在RA中的作用，研究团队构建了CIA小鼠模型（经典RA动物模型），发现EPO加重了CIA小鼠的关节肿胀、关节破坏和骨质侵蚀。排除争议，进一步明确了EPO在RA疾病进程中的促炎作用（图2）。

图2. EPO促进CIA小鼠关节破坏

　　在机制上，研究团队通过对EPO干预的滑膜成纤维细胞进行RNA-seq，发现EPO上调神经氨酸酶3（Neuraminidase 3，NEU3）的表达，引起滑膜成纤维细胞唾液酸化水平的降低，促进其迁移侵袭能力的增加，从而促进RA的疾病进程，抑制NEU3的表达与功能可以逆转这一表型。最后，研究团队明确了促进NEU3转录的转录因子STAT5，并发现EPO是通过结合EPOR激活JAK2-STAT5通路发挥上述功能，而这一过程可以被JAK2抑制剂和巴瑞替尼所逆转（图3）。

图3. EPO促进NEU3表达的转录调控机制及JAK2抑制剂和巴瑞替尼治疗缓解EPO引起的关节损伤

　　王建光，三级教授，博士生导师，浙江省杰青。温州医科大学附属第二医院特聘专家，温州医科大学自身免疫性疾病研究所所长，深耕类风湿性关节炎和原发性干燥综合征领域。主持国家级项目5项。研究成果以最后通讯作者发表在风湿病学Top期刊Ann Rheum Dis，Arthritis Rheumatol，Theranostics，Cell Death and Disease，Rheumatology等中科院一区以上SCI收录论文20余篇。并获得2021年中华医学奖二等奖，2017年浙江省科技进步一等奖，2019和2021年浙江省科技进步三等奖。指导本科生获得挑战杯国赛特等奖一项，累进创新金奖一项和一等奖两项。兼职中国生物化学与分子生物学学会理事，浙江省生物化学与分子生物学学会副理事长和浙江省生物医学学会常务理事。

　　金胜威，二级教授，主任医师，博士生导师，温州医科大学副校长，温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院麻醉与围术期医学科主任医师，教育部小儿麻醉学重点实验室主任，浙江省麻醉重点实验室主任。获国家百千万人才工程，国家有突出贡献中青年专家，浙江省特级专家，浙江省万人杰出人才，享受国务院特殊津贴专家。领导的温州医科大学附属第二医院麻醉学科在近五年中国医院总科技量值（STEM）麻醉学科中排名全国前5。

（来源|科技处 编辑|宣传统战处 陈盈盈）